新型ADC藥物MRG002在HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤領(lǐng)域進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)中，療效與安全性俱佳，未來(lái)可期。

    中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）于2021年7月2日至3日在成都召開(kāi)BOC/BOA2021China會(huì)議，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院（上海市東方醫(yī)院）李進(jìn)教授作為消化道腫瘤專(zhuān)場(chǎng)主席參與該會(huì)議。

    ADC藥物是近年來(lái)腫瘤領(lǐng)域最受關(guān)注的熱點(diǎn)研究方向，據(jù)了解，李進(jìn)教授作為主PI牽頭了樂(lè)普生物的新型抗HER2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）MRG002在實(shí)體瘤領(lǐng)域的探索研究，初步結(jié)果顯示MRG002安全性良好，客觀緩解率（ORR）高達(dá)50.0%，疾病控制率（DCR）高達(dá)81.3%，數(shù)據(jù)令人驚喜。借此機(jī)會(huì)，“醫(yī)學(xué)界”特邀李進(jìn)教授就ADC領(lǐng)域相關(guān)問(wèn)題接受專(zhuān)訪，并整理如下，以饗讀者。

    醫(yī)學(xué)界：近年來(lái)ADC藥物在腫瘤治療領(lǐng)域可謂風(fēng)頭無(wú)兩，成為各大藥企爭(zhēng)相投資布局的熱門(mén)方向，您如何評(píng)價(jià)ADC藥物的發(fā)展？

    李進(jìn)教授：布局ADC是近年來(lái)在全球抗腫瘤藥物發(fā)展中的重要趨勢(shì)，作為一個(gè)新興的治療手段能受到如此火熱的追捧，自然有它的獨(dú)到之處。

    ADC以單克隆抗體作為化療的載體，將化療藥物精準(zhǔn)釋放到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，發(fā)揮強(qiáng)效殺傷作用，這種靶向性的化療，既能使療效明顯提高，又能降低化療藥物給全身正常組織或系統(tǒng)帶來(lái)的毒副作用，實(shí)現(xiàn)1+1>2的抗腫瘤效應(yīng)。

    目前ADC藥物研發(fā)的浪潮已經(jīng)在全球范圍內(nèi)席卷而來(lái)，但總體而言，研究進(jìn)展還比較初步，未來(lái)需要通過(guò)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)提供更加充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

    醫(yī)學(xué)界：ADC產(chǎn)品在乳腺癌中的開(kāi)發(fā)前景還是比較明確的，比如T-DM1二線和新輔助都獲批上市了，但是T-DM1在胃癌領(lǐng)域的臨床研究卻失敗了，您認(rèn)為ADC在胃癌領(lǐng)域有哪些值得開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)？

    李進(jìn)教授：目前來(lái)說(shuō)，HER2靶點(diǎn)在實(shí)體瘤中的開(kāi)發(fā)應(yīng)用較為成功。大約20%的進(jìn)展期胃癌（GC）或胃食管交界處癌（GEJ）患者可觀察到HER2陽(yáng)性[1]，因而，HER2在胃癌中是很好的靶點(diǎn)選擇。

    目前僅曲妥珠單抗獲批用于晚期胃癌的抗HER2治療，需要開(kāi)發(fā)更多靶向HER2且效果更優(yōu)的藥物以滿足臨床需求。靶向HER2的ADC藥物就是極具前景的發(fā)展方向，且目前已經(jīng)有一些臨床研究展現(xiàn)出良好的治療效果。

    Claudin18.2一直被認(rèn)為是晚期胃惡性腫瘤的高度選擇性標(biāo)記基因，在約60.0%的胃癌患者中能觀察到其表達(dá)，提示Claudin18.2能作為胃癌領(lǐng)域有前景的治療靶點(diǎn)[2]。目前針對(duì)這一靶點(diǎn)的ADC藥物正在如火如荼地開(kāi)展臨床試驗(yàn)，其中，樂(lè)普生物和康諾亞聯(lián)合開(kāi)發(fā)的CMG901是全球shou個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的靶向Claudin18.2的ADC藥物。

    另外，值得關(guān)注的是，在今年BOC/BOA會(huì)議上公布的一項(xiàng)研究中，靶向成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2b（FGFR2b）的單克隆抗體聯(lián)合化療治療晚期GC/GEJ也取得了較好的療效[3]。約2.5%-31.1%的GC/GEJ患者存在FGFR2b過(guò)表達(dá)（取決于所用的抗體和檢測(cè)方法），該靶點(diǎn)也是胃癌領(lǐng)域用于ADC藥物研發(fā)的較好選擇[4]。

    總之圍繞這三個(gè)靶點(diǎn)在胃癌治療領(lǐng)域進(jìn)行ADC新藥研發(fā)可能是未來(lái)重要的發(fā)展方向。希望通過(guò)我們的共同努力，能讓ADC藥物在胃癌領(lǐng)域大有作為。

    醫(yī)學(xué)界：據(jù)了解，您作為主PI牽頭開(kāi)展了新型ADC藥物MRG002在HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤領(lǐng)域進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)，請(qǐng)您談?wù)勏嚓P(guān)治療進(jìn)展？

    李進(jìn)教授：該試驗(yàn)是一項(xiàng)針對(duì)HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤的開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、I期臨床研究[2]，旨在評(píng)估MRG002的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及抗腫瘤活性。

    對(duì)于I期臨床試驗(yàn)，最重要的是探索安全性，也就是找出什么劑量對(duì)于患者是安全的，至少毒性可耐受，能保證患者在沒(méi)有生命威脅的前提下接受治療。截至最后實(shí)際可行日期，在中國(guó)進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)，已完成25名HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者的Ia期劑量遞增入組，且正在進(jìn)行Ib期劑量擴(kuò)展階段的患者入組。Ia期臨床研究中觀察到了良好的安全性。大多數(shù)患者發(fā)生1級(jí)或2級(jí)不良事件。截至最后實(shí)際可行日期，并無(wú)報(bào)道發(fā)生間質(zhì)性肺炎。總之，患者在治療過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)任何不可預(yù)期的不良反應(yīng)，總體耐受性良好。

    最值得高興的是，該研究從療效上也同樣得到了我們的認(rèn)可。在Ia期劑量遞增接受MRG002治療的21名可評(píng)估療效的患者中，21名患者中有9名達(dá)到部分緩解（PR，42.9%），8名達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD，38.1%），4名為疾病進(jìn)展（PD，19.0%），可評(píng)估療效患者的ORR為42.9%，DCR為81.0%。在25名入組患者中，19名患有乳腺癌，16名是可評(píng)估療效的患者。16名患者中，ORR高達(dá)50.0%，DCR高達(dá)81.3%。突出的療效數(shù)據(jù)與國(guó)際上抗HER2ADC藥物可以相提并論，至少不輸于相關(guān)領(lǐng)域表現(xiàn)優(yōu)異的ADC藥物。當(dāng)然MRG002目前還只是贏得了初步勝利，還需要在后續(xù)的Ⅱ期研究中進(jìn)一步探索它的有效性和安全性。

    當(dāng)然探索的方向可能包括乳腺癌、胃癌，未來(lái)還會(huì)進(jìn)軍腸癌、膽道癌等HER2表達(dá)的腫瘤領(lǐng)域。值得注意的是，探索過(guò)程中我們還需要了解HER2表達(dá)狀態(tài)的不同是否會(huì)帶來(lái)ADC藥物療效上的差異，比如HER2低表達(dá)患者能否從MRG002的治療中獲益，目前已有研究報(bào)道表明針對(duì)IHC1+這類(lèi)HER2低表達(dá)人群，ADC藥物仍能發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，所以未來(lái)我們也會(huì)朝著這個(gè)方向去探索。最后我希望MRG002的相關(guān)研究能夠得到全國(guó)腫瘤專(zhuān)家的支持，讓我們攜手共進(jìn)，為中國(guó)的新藥創(chuàng)制做出更多努力。

    參考文獻(xiàn)：

    [1]ShitaraK,IwataH,TakahashiS,etal.Trastuzumabderuxtecan(DS-8201a)inpatientswithadvancedHER2-positivegastriccancer:adose-expansion,phase1study.LancetOncol.2019Jun;20(6):827-836.

    [2]樂(lè)普生物上市申請(qǐng)文件

    [3]https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4010

    [4]CatenacciDVT,RascoD,LeeJ,etal.PhaseIEscalationandExpansionStudyofBemarituzumab(FPA144)inPatientsWithAdvancedSolidTumorsandFGFR2b-SelectedGastroesophagealAdenocarcinoma.JClinOncol.2020Jul20;38(21):2418-2426.