韓寶惠教授點評肺癌三大熱點——“靶向、免疫及聯合治療”
編者按：
對于晚期非小細胞肺腺癌患者而言，針對EGFR和ALK突變的靶向治療是現今的標準治療方案，然而獲得性耐藥不可避免，中位無進展生存期（PFS）約十個月左右。在此，我們有幸邀請上海阿特蒙醫院名譽副院長韓寶惠教授結合第三代EGFR-TKI談談目前肺癌靶向治療藥物耐藥的進展。
肺癌靶向治療耐藥的主要機制及解決方法
關于肺癌靶向治療藥物的耐藥問題是個永恒的主題。如果突變驅動基因是陽性的，無論是EGFR-TKI還是ALK-TKI，當平均用藥時長達十到十三個月左右，機體基本上都會產生耐藥。
導致EGFR-TKI的耐藥機制很多，其中最常見的耐藥機制是T790M的繼發突變，約占總耐藥比例的50%。此外，還有c-MET基因擴增導致旁路激活，腺癌向小細胞肺癌類型轉化等耐藥機制。所以當出現TKIs耐藥時，我們首先需要考慮的問題是明確其耐藥的主要機制，然后根據耐藥機制來選擇后續的治療策略，而不能說一種TKI耐藥了，就隨便換用另外一種TKI，那是不精準的。因此，明確耐藥機制對治療至關重要。ALK-TKI的耐藥問題也是一樣，導致ALK-TKI的耐藥機制同樣有很多種亞型，包括耐藥突變、旁路激活相關基因的擴增以及細胞類型轉化等等。
那么如何處理TKIs的耐藥問題？例如針對EGFR-TKI耐藥，考慮其耐藥機制多為T790M突變，目前第三代EGFR-TKI中有一個非常特效的藥物--奧希替尼AZD9291。它對T790M突變非常有效，而且PFS在耐藥以后還能夠達到十個月左右，可見奧希替尼對T790M突變引起的EGFR-TKI耐藥能起到非常好的治療效果。所以如果存在T790M突變的耐藥機制，奧希替尼是shou選方案。
其他的耐藥情況要根據具體耐藥機制來選擇不同的治療策略，如針對小細胞類型轉化，需要根據小細胞特征，選擇化療為主的治療方案。針對ALK-TKI耐藥問題，現有第三代TKI艾樂替尼對各種耐藥機制引起的耐藥都能夠起到非常好的治療效果，中位PFS超過十個月，針對ALK-TKI耐藥是非常不錯的一個選擇，且近期也將在我國上市，使得我們在克唑替尼耐藥以后有一個很好的應對措施。
但是就目前而言，包括EGFR-TKI和ALK-TKI的第三代TKIs價格昂貴。如果患者存在EGFR/ALK驅動型基因陽性，又應用單純靶向治療，那么在TKIs耐藥以后還有個過渡方案，那就是選擇含鉑類藥物的兩聯化療方案，應該能達到不錯的療效。
肺癌免疫治療熱點
首先，肺癌免疫治療還不夠jing確，不是單純意義上的精準。因為免疫治療還無法像靶向治療那樣選擇合適的人群，達到較高的有效率。所以，確切地講，免疫治療是半精準，離靶向治療驅動基因陽性的精準治療還有一段距離。
其次，回顧免疫治療的發展歷程，美國率先開展腫瘤免疫治療，從2011年di一個免疫治療藥物—CTLA-4單克隆抗體上市，至今已經七八年時間。我國在免疫治療領域實際上并沒有與發達國家處于同一起跑線上，雖然也加入了國際多中心免疫治療相關研究，但并沒有像我們在EGFR-TKI領域那樣起到引領作用。
近幾年，我國開展了多項關于PD-1及PD-L1藥物的I期及II期臨床研究，但缺乏真正的III期臨床研究，在這方面還在繼續開展工作。肺癌免疫治療是未來的重要方向，但是要走的路還很長，免疫治療確切的療效和安全性還缺乏數據。
另外一方面，從國外現有的經驗看，肺癌免疫治療一般是針對難治型患者，即選擇目前現有治療方法均無效的患者，尤其是野生型，即驅動基因陰性的這一部分人群納入研究。也就是說，免疫治療是針對難治型肺癌患者的二三線治療，如果二三線治療取得成功，則推薦級別可前推，即免疫治療可能會經歷從三線到二線再到一線治療，從單藥到進行組合的一個過程。
目前，國外批準了很多免疫治療藥物聯合化療藥物的組合方案，這就大大擴展了免疫治療的適應癥和治療窗，對于免疫治療的發展起到了推波助瀾的作用。預計將來會出現許多包含免疫治療的聯合治療方案。據統計，真正符合PD-L1表達50%，又是TMB即突變負荷高的人群，在中國大概占10%左右。雖然針對這10%的患者采取單純免疫治療即能取得很好的療效，但大部分人群還是需要采取聯合治療方案才能取得臨床獲益。
肺癌聯合治療方案需強調安全性
針對聯合治療安全性的問題，需要針對具體聯合治療的方案進行具體分析。目前關于聯合治療安全性的數據主要來源于聯合化療，且大部分聯合方案比較固定，一是培美曲塞加卡鉑，另外一個是泰索帝或者是白蛋白紫杉醇，目前還沒有擴展到其他的化療藥物。
因此制定聯合治療方案需要非常慎重，例如應用抗血管生成藥物貝伐株單抗進行聯合治療，需要警惕此藥的不良反應。貝伐株單抗是一種大分子單克隆抗體，主要不良反應包括增加出血、蛋白尿等風險。
對于驅動基因陽性患者，應用靶向治療聯合免疫治療，目前存在兩大隱患：一是快速進展，國際上的研究發現驅動基因陽性患者應用靶向治療，不但無效，而且會出現爆發性進展，這個比例在這類人群中很高。
第二就是對于內臟器官功能的損害。最近美國也叫停了幾項關于聯合治療的臨床研究。其一是發現免疫治療聯合PD-1單抗出現間質性肺炎比例較高，且程度比較嚴重，存在較大的安全隱患。還有一項是應用第二代ALK-TKICeritinib及PD-1聯合治療方案治療ALK陽性患者，使肝臟毒性陡然增加。因為單藥Ceritinib及PD-1出現肝毒性比例僅為1-2%，但這兩種結合進行聯合治療引起肝毒性的比例超過37%，且出現致死性肝損害、肝功能衰竭的情況。
因此，聯合治療方案一定要強調安全性，如果安全性不可控，則不能進行聯合。我們需要將聯合治療方案分為不同的類型和劑量，摸索出一整套安全有效的方法，因此開展多樣化、大樣本的臨床研究十分必要。
專家簡介
上海阿特蒙醫院名譽副院長、呼吸內科學科帶頭人，上海市領軍人才、you秀學科帶頭人，博士及博士后導師，醫院藥物試驗管理機構主任，國務院特貼享有者。任中國臨床腫瘤協會（CSCO）執行委員，CSCO腫瘤血管靶向專委會主委，中國抗癌協會肺癌專委會委員，中國醫師學會腫瘤專委會常委。中華醫學生物免疫學會副會長，腫瘤專委會主任委員。上海市醫學會腫瘤靶分子專委會副主委，主持及參加數十項國際及國內肺癌新藥臨床多中心研究，發表200余篇肺癌領域的文章，帶教博士、碩士生三十余名。主編：《腫瘤生物免疫靶向治療》等多部專著；參編專著10余部。獲中華醫學科技二等獎、第八屆中國呼吸醫師獎，多次獲上海市醫學科技二、三等獎。
