2021年1月，胃腸道腫瘤領(lǐng)域國際學(xué)術(shù)盛會(huì)——美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)（2021ASCO-GI）以虛擬會(huì)議形式在云端召開。會(huì)議期間，一項(xiàng)呋喹替尼治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的全球多中心大型Ⅲ期注冊臨床試驗(yàn)——FRESCO-2研究（注冊號：NCT04322539）方案重磅亮相，令人期待這項(xiàng)以聲名赫赫的FRESCO研究設(shè)計(jì)為藍(lán)本的“國際版研究”的未來數(shù)據(jù)公布。為此，我們特邀FRESCO研究主要研究者（PI）、同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院李進(jìn)教授回顧FRESCO研究歷程、展望未來前景與方向。本文整理訪談精要如下。

    中國智慧惠及全球：期待FRESCO-2再度矚目學(xué)術(shù)界

    問：您主導(dǎo)的FRESCO研究成果引發(fā)了巨大的國際反響，基于該研究的成功，F(xiàn)RESCO-2研究已在全球范圍內(nèi)開展中。您對此有哪些感想？

    李進(jìn)教授：FRESCO研究是凝聚了中國28家分中心、三十余位主要研究者的心血與智慧，共同為中國廣大結(jié)直腸癌（CRC）患者獻(xiàn)出的關(guān)愛與成果。FRESCO研究在2018年6月作為當(dāng)時(shí)中國抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)中首個(gè)全文發(fā)表于國際頂級期刊《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）上的研究，引發(fā)了國內(nèi)外學(xué)術(shù)界強(qiáng)烈反響。主要原因有三：首先，從研究主體層面而言，F(xiàn)RESCO研究采用的是中國自主研發(fā)的小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑（TKI），代表了中國生物藥企的研發(fā)實(shí)力；其二，研究結(jié)果中，呋喹替尼用于mCRC三線及以上治療，中位總生存期（OS）長達(dá)9.3個(gè)月，較安慰劑組顯著延長了2.7個(gè)月，降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)35%，其OS獲益創(chuàng)立了當(dāng)時(shí)的世界紀(jì)錄，這是具有里程碑意義的重要事件；其三，F(xiàn)RESCO研究亞組分析證實(shí)，無論患者前線是否接受過抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）或抗表皮生長因子受體（EGFR）等抗血管生成治療，呋喹替尼組均能一致生存獲益，呋喹替尼療效和安全性均不受影響，這樣大大拓寬了受益人群范圍，優(yōu)異的結(jié)果也吸引了國際同行的廣泛關(guān)注。在此，我也再次特別感謝參加FRESCO研究的所有工作人員。

    為了將中國的抗腫瘤藥物研發(fā)成果推廣和惠及全球更廣大的CRC病患，和黃醫(yī)藥在去年9月正式啟動(dòng)了呋喹替尼三線及以上治療mCRC的全球多中心、隨機(jī)對照、大型Ⅲ期注冊臨床試驗(yàn)——FRESCO-2研究，計(jì)劃在美國、歐洲地區(qū)、日本、澳大利亞等約10個(gè)國家、130個(gè)中心進(jìn)行[1]。FRESCO-2研究是基于FRESCO研究獲得的證據(jù)，研究設(shè)計(jì)也與FRESCO研究一致，國際同行也非常期望通過該研究在其他國家CRC患者中復(fù)制甚至超越如同F(xiàn)RESCO研究里呋喹替尼帶來的生存期和生活質(zhì)量的多重顯著獲益，讓全球的廣大病患都有機(jī)會(huì)接受呋喹替尼治療從而獲得幫助。因此，我們也殷切期待FRESCO-2研究能夠順利獲得與FRESCO研究一致的結(jié)果，讓我們民族制藥企業(yè)研發(fā)的優(yōu)秀抗腫瘤藥物惠及全世界，這也是我們中國研究者的共同心聲。

    28家研究中心堅(jiān)持不懈究者與藥企共筑宏愿

    問：您當(dāng)初參與和組織開展FRESCO研究的契機(jī)和初衷是什么？

    李進(jìn)教授：呋喹替尼用于CRC的臨床試驗(yàn)，從Ⅰ期研究本團(tuán)隊(duì)就開始全程參與和負(fù)責(zé)了，直至Ⅲ期研究，我們將其命名為FRESCO，見證了呋喹替尼在臨床成長的全過程。回顧研究歷程，Ⅰ期研究完成后，我們確證了呋喹替尼可靠的安全性，看到其在消化道腫瘤及其他一些實(shí)體瘤中均體現(xiàn)了有效性。隨后決定在Ⅱ期研究基礎(chǔ)上，探索呋喹替尼能否為二線治療失敗的CRC患者延長OS，因?yàn)楫?dāng)時(shí)CRC三線治療非常缺乏有效的藥物選擇，這是臨床需求的呼喚，也是研究者和藥企共同的使命。

    在此，我也要再次特別感謝和黃醫(yī)藥在探索創(chuàng)新抗腫瘤藥物艱辛而漫長過程中的不懈堅(jiān)守，F(xiàn)RESCO研究的成功也離不開28家研究中心的共同努力，還包括參與研究的護(hù)理專業(yè)團(tuán)隊(duì)、腫瘤患者及家屬等，每一個(gè)人的付出都應(yīng)當(dāng)被銘記，每一個(gè)的力量對此后腫瘤治療進(jìn)步的貢獻(xiàn)都值得敬畏與感恩。

    標(biāo)準(zhǔn)地位久經(jīng)考證，聯(lián)合探索前景無限

    問：請您基于我國CRC治療現(xiàn)狀，談?wù)勥秽婺崮壳霸谌€治療的應(yīng)用地位和前景如何？

    答：李進(jìn)教授：《CSCO結(jié)直腸癌診療指南（2020版）》中，呋喹替尼是以1A類證據(jù)、Ⅰ級推薦的三線治療標(biāo)準(zhǔn)方案，且在2019年11月也已被納入了國家醫(yī)保目錄，作為國產(chǎn)藥物，呋喹替尼良好的可及性為廣大的中國CRC患者提供了很好的選擇。且從長期的真實(shí)世界臨床實(shí)踐用藥經(jīng)驗(yàn)來看，呋喹替尼在中國患者身上的安全性和耐受性優(yōu)勢是較為突出的，這可能與其作用靶點(diǎn)的集中和高選擇性特點(diǎn)相關(guān)。FRESCO研究中，基于中國患者的數(shù)據(jù)也充分證實(shí)呋喹替尼三線及以上治療mCRC帶來的OS獲益非常優(yōu)異。呋喹替尼上市后，我們又啟動(dòng)了上市后臨床研究，進(jìn)一步證明了其安全性和有效性。因此，呋喹替尼在CRC三線治療的標(biāo)準(zhǔn)臨床地位是穩(wěn)固和深入人心的。

    未來，我們還需緊跟腫瘤學(xué)發(fā)展步伐、繼續(xù)前行，例如與其他藥物聯(lián)合來進(jìn)一步提高療效、延長CRC患者OS。近期的REGONIVO研究中，瑞戈非尼聯(lián)合程序性死亡受體（PD-1）單抗就在一直對免疫治療不敏感的微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型CRC中獲得了較好效果。當(dāng)然，這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)對臨床應(yīng)用的證據(jù)級別和參考價(jià)值尚不十分充分，但依舊為我們提供了很好的思路與方向，臨床需要更大樣本、更高級別的研究去證實(shí)。因此，目前中國、亞洲其他國家、美國、歐洲國家研究者都在積極探索小分子TKI聯(lián)合PD-1單抗三線治療CRC的可行性。呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗三線及以上治療中國難治性mCRC患者的Ⅱ期前瞻性臨床試驗(yàn)（NCT04179084）也正在開展中，數(shù)據(jù)公布令人期待。此外，呋喹替尼聯(lián)合其他多種國產(chǎn)免疫治療藥物如替雷利珠單抗、杰諾單抗等在更多瘤種的相關(guān)研究也正在逐漸開啟。相信在不久的將來，這些研究結(jié)果的陸續(xù)公布，將能更加明確地回答小分子抗血管生成TKI聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗究竟能否為CRC患者帶來更長的OS和更好的生活質(zhì)量獲益。

    呋喹替尼在CRC的三線治療標(biāo)準(zhǔn)地位毋庸置疑，未來，除了聯(lián)合前述的PD-1/PD-L1單抗，相信研究者們還會(huì)朝著聯(lián)合其他小分子靶向藥物、雙功能單抗及嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）、嵌合抗原受體自然殺傷細(xì)胞（CAR-NK）等細(xì)胞免疫療法方向探索和邁進(jìn)。

    巨大投入難能可貴，呋喹替尼前景無量

    問：您對呋喹替尼這樣的中國自主原研藥物有何期待與祝福？

    李進(jìn)教授：全世界對腫瘤這一嚴(yán)重威脅人類健康的疾病的關(guān)注已上升到了前所未有的熱度與高度。一個(gè)藥物的研發(fā)，尤其是創(chuàng)新藥物，其實(shí)是非常艱難的。從抗腫瘤藥物發(fā)展的歷史長河中我們可以看到，真正的創(chuàng)新藥物研發(fā)需要花費(fèi)巨大的精力、耗費(fèi)漫長的時(shí)間，以及投入大量的社會(huì)資源。呋喹替尼的研發(fā)歷時(shí)10余年，和黃醫(yī)藥也投入了數(shù)億的巨額研發(fā)經(jīng)費(fèi)，實(shí)力與決心實(shí)屬難能可貴。

    呋喹替尼目前獲批的適應(yīng)證在CRC領(lǐng)域，基于其抗血管生成的“廣譜”機(jī)制，我們期望并相信其有潛力繼續(xù)向肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等更多瘤種探索和拓展，包括充分利用前面提及的聯(lián)合用藥、協(xié)同增效策略，一方面最大化前期巨大投入的臨床價(jià)值，同時(shí)也為腫瘤患者帶來更多的希望和幫助。以肺癌為例，國內(nèi)研究者已探索發(fā)現(xiàn)抗EGFR小分子TKI聯(lián)合抗血管生成大分子單抗能夠產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤效果。

    總之，臨床研究沒有捷徑可走，也不可能不勞而獲；同時(shí)，對于前期的成功，我們更應(yīng)深挖潛力、最大化施展藥物價(jià)值，為腫瘤患者找到更多更好的藥物，也為藥物探尋出更多適應(yīng)證和“用武之地”。相信未來在大家的共同努力下，呋喹替尼前景廣闊、未來可期！